Im Mittelpunkt der Gameshow, die von Neil Patrick Harris („How I Met Your Mother“) präsentiert wird, stehen riesige Boxen, deren Inhalt die Kandidaten erraten müssen. Dabei geht es nicht nur um Wissen, sondern auch um Strategie, Instinkt und Teamarbeit. Pärchen treten gegeneinander an, lösen temporeiche Quizrunden und müssen taktisch entscheiden, wie sie mit ihren Gewinnen umgehen. Denn in „What’s in the Box“ ist der Gewinn nie sicher – Wendungen, geheime Allianzen und unvorhersehbare Überraschungen gehören zum Spielprinzip.